BRCA是什么？——肿瘤路上的“检修者”
据估计，人体每天产生的氧化型DNA损伤数就有约10000个1，其中严重的一种为DNA双链断裂。严重的DNA损伤会导致细胞功能异常，若增殖异常则可能发生肿瘤。
好在人体有精密、复杂且高效的DNA修复系统--同源重组修复（HRR）就是一种高效的DNA双链修复方式，而功能性BRCA蛋白就是HRR中的必需蛋白质之一。
BRCA1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的优良基因（称为“抑癌基因”），损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。一旦BRCA基因发生突变，机体对DNA损伤的修复功能下降，基因组不稳定，日积月累就促成了肿瘤的发生。目前，除了乳腺癌和卵巢癌，其他多种癌症如前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤等都被证实与BRCA突变相关2。
这么多肿瘤都与BRCA突变相关，那么这种突变会遗传吗？答案是不一定。
BRCA突变又分为胚系突变（gBRCAm）和体细胞突变（sBRCAm），胚系突变是发生在生殖细胞中的，这种突变会遗传给下一代，而体细胞突变是仅发生在肿瘤细胞中的，这种突变就不会发生遗传。
BRCA突变与肿瘤发生风险——让数据说话
既然BRCA突变后，多种肿瘤风险都上升。其中，约5%～10%乳腺癌和15%～22%卵巢癌是由BRCA1/2基因突变导致的3。
在分析了普通人群以及BRCA1/2突变群体中乳腺癌和卵巢癌的风险后，结果更是令人感慨，BRCA突变大大增加了这两种肿瘤的风险4！
BRCA1/2基因突变使女性乳腺癌风险提高5倍，卵巢癌风险提高10-30倍3。
前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤等多种癌症风险增加，有研究分析得出，BRCA1/2突变的人群中，胰腺癌的发病风险提高至2.4倍5，男性前列腺癌的发病风险提高至近4.5/8.3倍6。
表1. 恶性肿瘤BRCA1/2突变患病风险4
此时，BRCA这个由于乳腺癌而被发现且命名的基因，已远远不止是字面的意思了。
肿瘤组织or血液检测，选哪项？
当患者需进行BRCA基因检测，可能会面临选择，是做肿瘤组织活检还是血液检测？这需要结合是要检测BRCA胚系突变还是体细胞突变来做决定：
表2. 胚系和体细胞突变及检测特点表7
一般来说，抑癌基因的两个等位基因均发生突变，功能丧失，就容易发生肿瘤。但两个等位基因同时发生突变的概率非常小，因此，肿瘤的发生很多时候都是符合“二次打击学说”8。
第一次“打击”是与生俱来，即出生时就继承了来自父母的一条突变的BRCA基因，那么机体所有的细胞均为BRCA杂合突变。第二次“打击”，即体细胞发生再次突变，成为BRCA纯合突变，进而发展为肿瘤。
因此，对于肿瘤患者，若有条件获取肿瘤，则可检测肿瘤组织，肿瘤组织检测结果可能为胚系突变也可能为体细胞突变；若需明确是否是胚系突变，可再行血液检测。而对于肿瘤组织不可获取的患者或高风险人群，一般行胚系突变检测，即血液检测3。
发展探索检测技术及流程，走向规范
BRCA基因变异可以有多种形式，比如点突变、小片段插入/缺失和大片段重排等9，此外还会受到内含子变异引起的RNA剪切改变的影响。
随着测序技术的发展，二代测序（next generation sequencing, NGS）技术越来越受到国内外实验室的青睐，其测试流程更快，更高通量，成本更低。除了可以做到一代测序的检测，还能在特定情况下用于检测大片段重排。因此，目前国内对于BRCA基因检测一般用NGS方法3。
图1. BRCA基因检测流程3
（虚线框内的检测步骤可以根据实际情况选择性开展）
检测报告如何解读？
经过重重难关，我们终于得到了一份完整的BRCA基因检测报告9。
BRCA基因检测，最重要的就是要看有没有突变，以及这个突变会不会致病，需不需要去干预它。根据致病风险程度，可将检测结果分为良性、可能良性、意义未明、可能致病性和致病性5类3。
结语
目前，我国对于BRCA基因检测的普及还有较大的上升空间，这间接影响了对高风险人群的管理、靶向治疗的推进和临床研究的进展。肿瘤的发生发展是一个长期的过程，冰冻三尺非一日之寒，在攻克肿瘤的道路上，不放过每一个预防或是改善预后的机会，给予患者更光明的未来！
参考文献
1https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_damage_%28naturally_occurring%29
2 Jacqueline Mersch, MS. Cancers Associated with BRCA1 and BRCA2 Mutations other than Breast and Ovarian. Cancer. 2015 January 15; 121(2): 269–275.
3 《基于下 一 代测序技术的BRCA 1 /2基因检测指南(2019版)》编写组. 基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南(2019版)[J]. 中华病理学杂志, 2019, 48(9):670-677.
4 Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer. 1998 Sep 4 [Updated 2016 Dec 15].
5 Iqbal J, Ragone A, Lubinski J, et al. The incidence of pancreatic cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer. 2012;107(12):2005-2009. doi:10.1038/bjc.2012.483
6 Leão, R., Price, A. J., & James Hamilton, R. (2018). Germline BRCA mutation in male carriers-ripe for precision oncology?. Prostate cancer and prostatic diseases, 21(1), 48–56. https://doi.org/10.1038/s41391-017-0018-5
7 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会, 中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会. 中国前列腺癌患者基因检测专家共识(2020年版)[J]. 中国癌症杂志,2020.
8 Meric-Bernstam F. Heterogenic loss of BRCA in breast cancer: the "two-hit" hypothesis takes a hit.Ann Surg Oncol. 2007 Sep;14(9):2428-9. Epub 2007 Apr 4.
9 中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心. BRCA1/2数据解读中国专家共识（2021版） [J] . 中华病理学杂志, 2021, 50(6)
